激素滥用或是尿道下裂主要病因之一

什么是正常男性胎儿外生殖器分化发育过程胎儿第6周出现未分化性腺，第79周睾丸开始分化，第10周可以识别胚胎外生殖器的性别，睾丸开始产生睾酮。从第12周开始，尿道沟从后向前合并形成尿道海绵体部，尿道外口位置移动到阴茎头，阴茎完全器官形成约14周完成。全过程需要二氢睾酮(DHT)的刺激，DHT由胎儿睾丸分泌的睾酮(T)由5还原酶(5-RDA)转化。因此，胎儿睾丸的发育和雄性激素的作用受到干扰会影响尿道沟的完全封闭，产生尿道下裂。

最近的流行病学调查认为，环境中广泛存在的雌激素类和抗雄激素物质可能是导致尿道下裂发病率上升的重要原因。以广东省为例，先天性尿道下裂的发生率逐年上升。

高趋势，城镇发生率高于农村，珠江三角洲经济发达地区高于山区、东西两翼经济欠发达地区，其中环境因素值得重视。环境中存在许多妨碍人内分泌功能的种类

人工合成的雌激素，例如来自含有乙烷雌酚、乙炔雌等物质生物的雌激素异黄酮类等；氯联苯、甲苯、二恶英、杀虫剂、壬基酚、邻苯二甲酸酯类等环境化学污染物。

雌激素类药物对尿道下裂作用的研究已经有很多报道，诱导了多种动物模型。North等人的主动队列研究

素食主义母亲男性后代的2.2%发生尿道下裂，均衡饮食的孕妇发生率为0.6%，素食主义者更多地吃大豆和大豆制品(来自生物的雌激素)。

水果和蔬菜被认为是残留在其上的农药扮演着内分泌扰乱物质。其他因素表皮生长因子(EGF)

EGF与内分泌激素的相互作用和调节已经受到人们的重视。例如EGF可以刺激绒毛膜促性腺激素(HCG)的分泌，促进睾酮的分泌，睾酮同时增加男性生殖器官。

EGF、EGFR水平等。EGF、EGFR在包皮组织中的不足表达和不均衡分布可能与尿道下裂的发生有关。EL-Galley等人发现了尿道下裂患儿的包皮组织。

中EGF值比正常减少了。总之，尿道下裂的病因与内分泌因素密切复杂，有待进一步研究，以达成早期干预，减少发生率。

内分泌激素与尿道下裂的关系

雄激素

怀孕3个月前母体胎盘分泌的绒毛膜促性腺激素(HCG)作用于胎儿睾丸，激活了其功能合成t。t在5-RDA的作用下转换成活性更高的DHT。Kiely等人发现母体在夏季HCG水平高于冬季，在妊娠早期冬季胎儿尿道下裂发生率高于夏季。Kim等人表示，在妊娠14-20周的尿道上皮细胞中，雄性激素受体(AR)的密度最高，5-RDA在尿道周围基质中显示出较高的表达，特别是在尿道缝合融合和再整形部位，t对尿道的形成有很大贡献。

KojimaY等人在胚胎期的雄性小鼠中使用了雄激素拮抗剂氟他胺，成功地诱导了尿道下裂小鼠的出现。KurzrockEA等人对胚胎期的新西兰兔子投用5-RDA阻断剂非那雄胺，结果发现暴露组尿道下裂的病理变化。Wolf等人的动物实验证实雄激素对尿道下裂的危险因素有保护作用。

雌激素不与雄性激素竞争而结合AR，也不释放受体相关蛋白，影响AR与t和DHT的结合，抑制了雄性激素的作用。大量的雌激素会降低t合成，明显增加雄性胎儿尿道下裂的发生率。Baskin等人发现妊娠早期接触外源性雌激素会引起男性生殖器的异常发育，孕妇在妊娠期间接受合成雌激素(乙烯雌酚)治疗，分娩的男孩尿道下裂的发生率达到4%，一般自然发生率为MiyagawaS等人是利用己烯雌酚(DES)影响尿生殖洞形态发育，诱导尿道下裂的小鼠。

孕酮抑制3羟类固醇脱氢酶，减少t的产生。孕酮也成为5-RDA的基质，竞争抑制t转化为DHT，尿道下裂的发生率有可能增高。Silver等人发现一组试管婴儿尿道下裂发生率上升到1.5%，比正常对照组上升了5倍，分析其原因可能是试管婴儿组的母亲怀孕时注射了孕酮。动物实验给怀孕大鼠合成的孕酮，其雄性后代出现尿道下裂的变化。影响内分泌的因子基因变异LH/CG受体基因LH/CG受体位于睾丸Leydig细胞，与LH/CG结合，通过激活腺苷环化酶系统，通过生成刺激性激素促进睾丸发育。目前发现了LH/CG受体基因的第8，11外显子变异，变异后的受体蛋白表现为功能障碍，引起尿道下裂、男性假两性畸形、性早熟等相关疾病。

睾丸素合成酶基因

t是由胆固醇经过一系列酶反应合成的，其间有三种重要的酶3羟类固醇脱氢酶(3-HSD)、17羟化酶(CYP17或P450c17)和17、20裂解酶(CYP17或PR)Aaronson等人报告了部分尿道下裂患儿存在这三种酶的缺陷。唐华建在47例单纯尿道下裂患儿中发现型3-HSD基因中外显子2的异常扩增。

5还原酶基因t在5rdaii的作用下转化为DHT在男性外生殖器官的发育中很重要。5-RDA基因最多的变异部位是第4外显子，其次是第1、5外显子，实际变异基因编码的酶对基质雄激素的亲和性降低，酶功能降低到不同程度，引起尿道下裂。Silver等人研究了81例单纯性尿道下裂患儿，检测出7例(8.6%)5RDA基因中至少存在1个变异部位，2例中有2个变异部位。周李等人发现尿道下裂患者5-RDA基因的第227个密码子取代了CGA，认为第227个密码子可能是中国人在该基因中的变异热点。

雄激素受体基因该基因变异后引起受体结合DNA激活转录的能力和结合雄激素的能力下降，雄激素受体产生或产生无机蛋白，表现为雄激素不敏感综合征(AIS)，尿道下某家庭有4例该基因变异的报告，1例显示阴茎阴囊型尿道下裂。徐哲等人测试了26例先天性尿道下裂患儿和20例对照组男性雄激素受体基因，病例组第一外显子的重复片段有显着差异。